En Egipto, junto a la Gran Pirámide de Guiza, se detiene un autobús
lleno de turistas estadounidenses. Mientras toman fotografías,
un niño se escapa del cuidado de sus padres y cae accidentalmente
sobre la pirámide. Inesperadamente, rebota sobre ella. Así
se descubre que la estructura original ha sido robada y sustituida por
un doble inflable.
En una escena subsiguiente la narración se sitúa en un barrio
suburbano, donde hay una casa de color negro con el césped muerto.
Sin que sus vecinos lo sepan, en su subsuelo se halla el escondite secreto
del supervillano Gru y su ejército de Minions, pequeños
humanoides con forma de pastilla amarilla, vestidos con overol y gafas.
Cuando Gru se entera del robo de la pirámide, su orgullo es gravemente
herido y para recuperar su posición como el más grande supervillano
de la tierra decide realizar el mayor atraco de la historia mundial: robar
la Luna.
Armado con sus planos para la construcción de un cohete, Gru trata
de obtener un préstamo del Banco Local del Mal (anteriormente Lehman
Brothers), donde conoce a un joven supervillano llamado Vector (como el
término matemático). Mientras Gru espera, Vector lo molesta
continuamente hablándole de su nombre y de su más reciente
invención, una pistola que dispara pirañas. Cuando consigue
entrar para hablar con el Presidente del Banco, el señor Perkins
(Will Arnett en la versión inglesa) le niega el préstamo
hasta que obtenga un rayo reductor, que resulta indispensable para que
su plan salga adelante. Perkins continúa, diciendo que Gru se está
haciendo ya muy viejo para ser un supervillano, y que ahora hay que concentrarse
en supervillanos más jóvenes, que son los que están
produciendo más dinero, como Vector, quien resulta ser el ladrón
de la pirámide. A la salida del banco, decaído, Gru ve a
Vector intentando recargar su pistola lanza-pirañas y le dispara
con su rayo congelador.
Aunque Gru y sus Minions logran robar el rayo reductor de un laboratorio
secreto en Asia Oriental, cuando está escapando aparece Vector
y quien a su vez se la roba, para luego encoger su nave como venganza
por el ataque anterior del banco. Gru intenta recuperarla infiltrándose
en la base de Vector, pero sus intentos resultan inútiles cuando
las defensas resultan ser mucho mejores de lo que él preveía.
Decaído, ve sin embargo cómo tres niñas huérfanas
llamadas Margo, Edith y Agnes consiguen entrar en la guarida para vender
galletas. Gru tiene una idea, y decide adoptar a las tres niñas
para llevar a cabo su plan. Tras lograr que se las otorguen en adopción,
el villano pide a su ayudante, el doctor Nefario, que construya varios
robots con forma de galleta de determinadas cualidades, ya que Vector
ha realizado un gran pedido de estas.
Al día siguiente, Gru lleva a las chicas hasta la casa de Vector
para que entreguen el pedido, y cuando las pequeñas entran, las
galletas-robot salen de las cajas, abriendo un hueco en el interior de
la cámara acorazada, lo cual permite a Gru y a un par de minions
entrar. Los robots, sin embargo, sellan la bóveda de nuevo, imposibilitando
su salida. Tras varios momentos en los que están a punto de ser
descubiertos por Vector, logran escapar de allí por la puerta principal.
De camino a casa, las niñas piden a Gru que las lleve a un parque
de atracciones cercano. Al principio este se niega, pues desea ponerse
a trabajar en su plan lo antes posible, pero después accede, con
la intención de dejar a las pequeñas allí. Pero el
plan fracasa porque el feriante obliga a Gru a montar en la montaña
rusa con las niñas, ya que no pueden estar solas, y Gru monta.
Una vez hecho esto, estas se paran a jugar en una caseta en la que uno
de los premios es un peluche que Agnes quiere. El sitio está, sin
embargo, trucado y las pequeñas no consiguen el premio. Gru decide
vengarse y utiliza una potente arma que pulveriza la caseta. El feriante
accede entonces a entregar el peluche, ya que en efecto Gru le ha atinado
a la diana.
De vuelta a su casa en el suburbio, Gru hace una adaptación del
plan y lo presenta al señor Perkins a través de una comunicación
por videoconferencia accidentada, pues las chicas y varios minions interrumpen
su exposición. Perkins le sorprende de nuevo denegándole
el préstamo, diciendo que, si bien no tiene problemas con cómo
se desarrollaría el plan, sí los tiene con Gru, una vez
más diciendo que le gustaría que fuera Vector el que llevara
a cabo el plan. Esto lleva a Gru a un flashback de su infancia, ya que
él quería ir a la Luna desde que vio cómo el Apolo
11 llevaba a cabo su misión, pero su madre nunca prestaba atención
a lo que hacía, incluso cuando hizo una maqueta de un cohete y
luego logró construir un cohete que podía despegar. Dicha
situación alimentó su deseo de poder ir a la luna, e hizo
que empezara con sus actividades supervillanescas para poder pagar su
viaje.
El señor Perkins avisa a Vector que le han robado la pistola de
rayos reductores y le dice que ha sido Gru. Entonces se descubre que Vector
es en realidad Víctor, el hijo del señor Perkins, y que
la razón de que Vector tenga tantas armas es porque Perkins no
tiene problema en darle dinero.
Desalentado, Gru baja hasta la base subterránea y les dice a los
minions que no pueden seguir adelante con la misión, ya que no
tienen fondos para construir el cohete, y que ya no podrán seguir
con sus actividades delictivas. Las niñas, intentando animarle,
le dan a Gru sus ahorros y los minions se ofrecen a hacer una colecta
para poner en marcha el plan. Esto anima a Gru, y decide seguir adelante
con el plan, comprando materiales baratos y reciclando otros objetos para
poder llevar a cabo la construcción.
Durante el siguiente mes, la construcción del cohete va viento
en popa, pero Nefario comienza a ver a las niñas como una distracción
para Gru, que está empezando a disfrutar de su papel como padre
adoptivo de Margo, Edith y Agnes. Con la construcción casi terminada,
Nefario decide llamar a la señorita Hattie, la desagradable dueña
del orfanato donde vivían las niñas antes de que Gru las
adoptara, para que se las lleve de vuelta al orfanato, diciendo ser Gru.
Tanto Gru como las niñas acaban con el corazón roto. Además,
el día del robo de la luna hay también un recital de ballet
para el que las chicas han estado entrenando todo este tiempo. Gru sale
volando a la Luna, sintiéndose mal por haber dejado ir a las chicas.
Tras encoger el satélite hasta el tamaño de una naranja,
Gru lo guarda en uno de sus bolsillos, y permanece flotando en el espacio
durante un tiempo hasta que el billete de la obra de ballet (que Agnes
le había dado hacía un mes y que uno de los esbirros le
había metido en un bolsillo del traje de astronauta antes del despegue)
aparece flotando en el espacio. Gru se da cuenta de que todavía
tiene tiempo de llegar a la obra y se precipita hacia la Tierra, aterrizando
cerca del colegio donde se iba a celebrar el recital. Pero cuando llega
la obra ya ha acabado. Triste, Gru va hasta la silla que le había
sido reservado y encuentra allí una nota de Vector, que ha raptado
a las niñas y exige que le dé la Luna si quiere volver a
verlas.
Gru va hasta la fortaleza de Vector y le da la Luna, pero el joven reniega
de su acuerdo y decide mantener a las niñas como cautivas. Esto
enfurece a Gru, que logra penetrar a través de las defensas de
la fortaleza (dejando fuera de combate a un tiburón de un solo
golpe de mano) y logra agarrarse a la nave de Vector mientras esta está
despegando, con la Luna y las niñas en su interior. Aunque no consigue
agarrarse bien y cae al vacío, es rescatado justo a tiempo por
el doctor Nefario y los minions, que están a bordo de la nave que
Vector había contraído. Aquel le explica que los efectos
del rayo encogedor no son permanentes, y éstos empiezan a desaparecer
a un ritmo inversamente proporcional a la masa original del objeto (algo
que el doctor llama el "Principio de Nefario").
Mientras Gru sigue persiguiendo a Vector, la Luna empieza a agrandarse
debido a que los efectos de la contracción están desapareciendo,
y empieza a moverse por el interior de la nave de Vector, distrayéndolo
y rompiendo la burbuja de cristal en la que están encerradas las
chicas. Éstas consiguen abrir una compuerta, y Agnes y Edith consiguen
saltar de la nave de Vector a la de Gru, donde son introducidas por los
minions. Cuando Margo intenta saltar, Vector se lo impide, pero un temblor
de la nave hace que Vector suelte a Margo, que se agarra a un cable que
está uniendo las dos naves. Gru intenta llegar hasta la chica,
poniendo en peligro su vida, pero justo cuando Gru está a punto
de agarrar a Margo el cable se rompe y los dos caen al vacío. Pero
los minions han logrado montar una cadena humana y agarran a Gru y Margo,
salvando sus vidas. Mientras, la Luna, que está en rápida
expansión, activa los cohetes de la nave de Vector y la envía
al espacio, con Vector justo encima de la nave, lo cual lleva a la Luna
hasta su antigua posición en órbita.
Gru y las chicas se establecen como una familia feliz, viviendo con los
minions, mientras que Vector está varado en la Luna junto a un
minion que había tomado una muestra de suero antigravedad y flotó
fuera del laboratorio cuando a Nefario se le olvidó cerrar la claraboya.
Las chicas deciden dar un recital especial de ballet para los minions,
Gru y la madre de este, quien tras muchos años de descuidar a su
hijo le dice que está orgullosa de él por ser tan buen padre.
En mitad del recital, uno de los minions cambia El lago de los cisnes
a You Should Be Dancing, lo cual hace que todos los minions, Gru y su
madre salten a la pista para ponerse a bailar
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